辛伐他汀的合成工艺

专家姓名：骆 萌　　类别：

一、他汀类药物及市场
他汀类药物是现在世界上十分热销的调血脂药物质，属于羟甲戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂类，能选择性地降低低密度酯蛋白，降低甘油三酯，升高高密度酯蛋白，对防治动脉粥样硬化、冠心病等有重要意义。①②③④他汀类药物的代表有罗伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀及全合成氟伐他汀，阿托伐他汀等，通过抑制HMGCoA还原酶，而降低体内的内源性胆固醇水平，选择性高，疗效确切，对原发性高胆固醇及异常高血脂症都有显著疗效，可大大降低冠心病的发病率和死亡率。这类药物的开发成功，是降血脂药物研究的一个里程碑⑤。
1976年日本人Endo首次分离得美伐他汀（Mevastatin），发现它对3—羟基—3—甲基戊二酸单酰辅酶A（HMGCoA）还原酶（胆固醇生物合成的限速酶）具有竞争性的抑制作用，但因种种原因失去了将其产业化的机遇。而科学家却在此基础上相继开发成功了罗伐他汀（Lovastatin），辛伐他汀（Simvastatin），普伐他汀（Pravastatlin）等，在商业上取得了惊人的成功，至今其发展势头十分兴旺，在医疗卫生实践中日益普及。罗伐他汀是1987年投放市场最有效的品种之一，是由土曲霉（Aspergillus terreus）代谢产物中分离获得的内酯。⑥辛伐他汀结构与罗伐他汀相似，但疗效更强，且长效，两者均为前体药物，须在体内（主要是肝脏）水解转化为β—羟基酸后才显效。辛伐他汀一般是由罗伐他汀为原料半合成得到的。
全球需降脂治疗的潜在人数有3亿，而目前降脂药物的世界销售总额至少在220亿美元。有人预计，仅美国、法国、英国、意大利、西班牙、德国、日本七大降脂药物市场的销售额将从2002年的170亿美元迅递增至2012年的320亿美元。其中他汀类药物在该类药物市场中占有支配地位。2002年，阿托伐他汀（atorvastatin）和辛伐他汀（Simvastatin）的全球销售额就分别高达80和56亿美元，其中前者已创下了有史以来单药销售的最高记录。
降脂药物，尤其是他汀类药物的市场竞争虽已十分激烈，但如有新药能够打进这一领域，其商业回报的将非常可观。目前业已上市的他汀类药物中作用较强的阿托伐他汀和辛伐他汀，由于具有可靠的长期用药安全性和有效性数据的强力支持，现已成为当前处方量最大的2个降脂药物，而且辛伐地汀专利即将期满，有关仿制药会很快在包括美国的许多国家上市，这也会促进它更为广泛地用于冠心病一级预防的临床实践。
二、辛伐他汀及合成路线
辛伐他汀（Simvastatin），化学名2,2—二甲基丁酸—1,2,3,7,8,8α—六氢—3,7—二甲基—8—[2—[四氢—4—羟基—6—氧—2H—吡喃—2]乙基]1—萘酚酯（2,2—dimethyl—Butanoic acid 1,2,3,7,8,8α—hexahydro—3,7—dimethyl—8—[2—（Tetrahydro—4—hydroxy—6—oxo—2—H—pyran—2—yl）ethyl]—1—naphthol ester）。从结构上看，辛伐他汀只比罗伐他汀的丁酸酯的α—碳原子上多一个甲基，只需在罗伐他汀的这个α—碳原子上引入甲基即可得到目标化合物。在药物合成中，甲基的引入通常采用碱催化的α—甲基化反应。但在辛伐他汀半合成中，涉及了羟基的保护，文献中报告有用叔丁基二甲基氯硅烷⑦或苯基硼酸⑧保护羟基，但前者用的试剂价格较贵，后者须经硅胶柱分离产物，收率较低。任素梅等在辛伐他汀半合成中，用三甲基氯硅烷替代较贵的叔丁基二甲基氯硅烷作为保护试剂，获得不错的效果，产品收率至80%。④辛伐他汀的合成路线有多种，我们对其中两条分别作了实验研究，效果较好。其一是罗伐他汀（I）经硅烷化得（Ⅱ），后去酰基化制取（Ⅲ），再进行酰化得（Ⅳ），最后去硅基化得辛伐他汀（Ⅴ）。⑨这条合成路线已收入有关教科书了，其实验研究内容在另文叙述。我们在本文中将重点叙述另外一条辛伐他汀的合成路线的实验。
三、实验内容
1、水解物
配料：罗伐他汀 10克
KOH 14克
14克KOH溶于10克水中，冰水浴控温20℃以下，加入60ml甲醇，继续控温20℃以下，加入10克罗伐他汀。升温回流反应8h，用TCL控制反应进程。反应完后加入15mlH2O，减压深缩甲醇。加入55mlH2O和30ml乙醚，降温5—10℃，控温后用6NHCL调PH2~3，保温搅拌0.5h。过滤，滤饼用水：乙醚=1：1洗，烘干得8.2g，收率82%，含量大于98%，熔点128℃。
2、闭环物：
配料：水解物 7.9g
乙酸乙酯 56ml
PTS 0.08g
正已烷 70ml
7.9g水解物溶于56mlEtOAc，加入0.08gPTS，室温搅拌3h，TLC控制反应完全，加入70ml正已烷，继续搅拌0.5h，产生的沉淀过滤，用正已烷洗饼，烘干得7.35g闭环物，熔点125—126℃，收率93%，含量大于98%。
3、上保护基物
闭环物 7.0g
二氯甲烷 80ml
咪唑 4.3g
三甲基氯硅烷 4.3g
闭环物7g溶于80mlCH2CL2中，加入咪唑4.3g，三甲基氯硅烷4.3g，25—30℃反应6h，TLC检测反应完全。降温至10℃，加入30ml水洗两次，分层。有机层分别用20ml0.2NHCL，10ml饱和Na2CO3和10ml饱和盐水洗，干燥，浓缩为油状物，用30ml正已烷析晶。得白色固体8.7g，收率98%，含量大于98%，熔点134—136℃。
4、酯化物
配料：上保护基物 10g
苄基三丁基溴化铵 10g
吡啶 2.3ml
苯 100ml
酰氯 5.2ml
10g苄基三丁基溴化铵和2.3ml吡啶加入到100ml苯中，回流分水0.5h，降温至20℃，加入上保护基物10g和酰氯5.2ml，升温回流8h，TLC控制反应完全，冷却至20℃。加入乙醚300ml，用300ml水洗两次，分层。在分别用100ml0.2NHCL，200ml饱和Na2CO3和10ml饱和盐水洗后，有机层浓干得油状物12.1g，收率101%，含量大于98%。
5、辛伐他汀
配料：酯化物 12.3g
THF 100ml
冰乙酸 5ml
1N四丁基氟化铵 63ml
酯化物12.3g溶于THF100ml中，加入冰乙酸5ml和1N四丁基氟化铵63ml，室温搅拌48h，TLC控制反应完全。加入乙醚800ml，用150ml水洗两次，分层；有机层分别用150ml0.2NHCL，150ml饱和Na2CO3和150ml饱和盐水洗，蒸发浓干得粗品。用EtOAC/正已烷重结晶得8.8g辛伐他汀精品，收率71.5%，熔点131—132℃，[α]D20=+289℃（C=10g/L，乙腈）。MS m/z:419(M+1), UV入 max nm:231,238,246。IR νcm-1:3541(S),3409(m),3001,2969,1718,1269,1164。(1H)—NMR（CDCL3）,δ:5.98(1H) ,5.75(1H),5.49(1H),5.33(1H),4.65(1H) ,4.34(1H),2.92(1H),2.75(1H),2.60(1H),2.00, 1.11,1.09,1.04。13C—NMR（CDCL3）δ:177.9,170.7,24.6,22.8,13.7,9.1。有机元素分析，计算值（%）：C 71.76, H 9.14；实测值（%）：C 71.80, H 9.01）。由这些数据可知，实验合成的辛伐他汀的波谱数据基本上与文献值一致④。
四、参考资料
1、孙常晟：《药物化学》，中国医药科技出版社，2002年，
第148—150页。
2、李正华：《药物化学》，人民卫生出版社，1993年，第317页。
3、焦建宁：国内外药品发展概况及趋势，化工时刊，1991年第11期，第12-13页。
4、任素梅等：辛伐他汀的半合成，中国药物化学杂志，2003年第1期，第38页。
5、谢美华，药学进展，1989年13卷第2期，第1—3页。
6、世界药物指南，上海医科大学出版社，1990年，第1550页。
7、Alberts D,et al， Synthesis of Synvinalin， J.Org Chem,1991,5611(6)
4929-4932。
8、Stonffville RK,et al，Process for producing Simvastatin and analogs thereof. USP. 5398893,1995。
9、CA：101：130521k，169086x，210982b。
10、马培奇：《药学进展》，2003，27（6），384。

作者介绍：
骆萌，男，1962年生，北京大学本科和研究生，高级工程师，长期从事化学化工和技术开发，在国内外报刊发表学术文章多篇。
地址：长沙市华夏路劳动局宿舍
邮编：410008
电话：0731—4391932
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Meng11011@Yahoo.com.cn

Synthesis Process of Simvatatin
Luo meng Deng Sugui
(Changsha Medicine New Technologe Institution,410008)

ABSTRACT

The article introduces one of synthesis motheds of simvastatin, having important practical process value.
Key Words：Synthesis，Lovastatin，Simvastatm，HMGCoA.

文 摘

本文介绍了辛伐他汀的合成技术之一，具有重要的实用工艺价值。
关键词：合成，罗伐他汀，辛伐他汀，羟甲戊二酰辅酶A。

发表时间：2006-04-24

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