羟基乙酸脂的合成工艺

专家姓名：骆 萌　　类别：

羟基乙酸脂的合成工艺
骆 萌
（长沙工程技术公司 410008）

羟基乙酸酯（Alkgl Glycolates）有抗菌和抗胆碱能作用，是一类重要的化工和医药中间体（1），例如用来合成抗癌药物异三尖杉抗酯碱及其类似物，也可用作增加润滑油抗载性能添加剂的原料（2）。羟基乙酸（Hydroxyacetic acid, Glycolic acid）由一氯化乙酸在碱性条件下水解而得，溶于水，醇类，丙酮，乙酸，本身含有羧基和羟基，可生成盐，酯，酰胺和缩醛。羟基乙酸广泛存在于自然界，特别是甘蔗和甜菜以及未成熟的葡萄计中，有关应用也相当多，例如粘结剂、金属清洗剂、电镀抛光剂和化妆品等（3）。近年来，由于组织工程和细胞工程的迅速发展，以羟基乙酸为原料生产出的聚羟基乙酸类高分子，可用于组织培养工程和细胞种植技术中。尽管羟基乙酸丰源丰富，但在合成羟基乙酸酯的过程中，由于羟基乙酸分子结构特殊，用传统浓H2SO4催化加热易发生分子断裂或失水，而不能得到预计的产物。文献中记载了几种合成羟基乙酸酯的方法。(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)
1、钼磷酸为催化剂，利用酯化反应合成了羟基乙酸丙酯和羟基乙酸丁酯：
HOCH2CO2H+ROH HOCH2CO2R R=n-Pr，n-Bu
在反应釜中，分别加入羟基乙酸，烷基醇（过量），以甲烷为溶剂，钼磷酸为催化剂，安上油水分离器和回流冷凝管，加热数小时，冷却后用饱和NaHCO3水液和饱和NaCl水液洗涤，无水MgSO4干燥过夜，减压蒸缩收集相应馏分，即为差基乙酸酯，经沸点和核磁共振氢谱确定了有关化学物的组成和结构，收率在80%以上。
2、以无水非质子偶极溶剂六甲膦酰胺（HMPA）作反应介质，用卤代烃与干燥处理了的羟基乙酸钠搅拌反应30h，收率在43%以上。
3、以DMF为溶剂，用PEG为相符催化剂，让卤代烃与无水羟基乙酸钠反应，时间在10h左右，产率比上法多一些。
4、用固体超强酸TiO2/SO4=催化羟基乙酸与醇直接酯化，反应数小时，不要求无水条件，也不需搅拌。产物纯化简单，不必水洗，中和及干燥，可直接过滤蒸馏，产率与上述相转移法相当，几个酯的收率在83%以上，催化剂易回收且可重复使用。
酯合成工业生产传统上是用H2SO4作酯化催化剂，因其价格便宜，催化效果较好而在工业生产中沿用到今，但在使用时对设备腐蚀严重，有废水污染，对产品色泽有影响。1979年M.Hino等首先合成了TiO2/ SO4, ZrO2/SO4=新型固体超强酸，并报道了有催化作用后，这几十年来采用TiO2/ SO4=, ZrO2/SO4=为合成酯的催化剂已有很大进展。（6）M2O3- SO4==型固体超强酸催化剂与普通酸催化剂相比，有能耗低，产率高，与产品分离容易，无腐蚀，无污染，用量少，工艺简便，易再生，可重复利用等诸多优点，但其选择性高，不同条件下制得的催化剂只对某些反应有催化作用。（7）、（8）、（9），实验表明，TiO2-SO4=催化剂对合成乙酸有上述优点，而Fe2O3- SO4=对合成乙酸乙酯则无催化活性。大量研究说明，TiO2/ SO4= 在催化有机合成中不但具有非常高的活性，而且不怕水，耐高温，制作条件易行，因而受到人们的重视。如用它作催化剂合成水物酸异戊酯时，在134-140℃的温度下反应1.5hr, 收率在96.0%以上，产品色泽好，质量稳定，催化剂对条件材质设备基本上不产生腐蚀。
二、实验研究
1、羟基乙酸乙酯的合成线路：


羟基乙酸25%氨氯化钠水溶液在六甲基磷酰三胺中在室温下反应，立即生成钠盐，继而加入溴乙烷，继续反应数十分钟，便可定量生成羟基乙酸乙酯。该工艺的特点在：1、实现了整个反应数步“一锅煮”，中间不须分离。2、反应条件温和，在室温下反应，易于控制。3、产率高，一般在90%以上。4、非质子性强极性溶剂六甲基磷酰三胺为溶剂，避免了卤代烃易发生的副反应。溶剂可回收重复使用。
该线路技术关键：严格控制氢氧化钠的量，使羟基乙醇酸和氢氯化钠的摩尔比为1：1，这样能避免羟基乙酸中羟基子卤代烃生成醚的副反应。羟基乙酸，氢氧化钠和溴乙烷的摩尔比为1：1：1。
2、羟基乙酸乙酯合成线路设计如下：



我们根据以往的研究经验 和有机合成技术，对有关其反应步骤作了分析和判断，并在实验中对有关反应条件和处理方法进行了研究，如下给出有关研究结果。
1、将等当量的羟基乙酸和NaOH的水溶液室温搅拌，用Ph试纸检测到中性为止，然后旋干，得到羟基乙酸钠盐，再进一步真空干燥。注意：①此步得到干燥的羟基乙酸钠盐是个关键，对下步作用及多年有直接影响，也可采用共沸方法除水。②若采用直接酯化，在碱性条件下，会发生副反应比如α-CH2会发生甲基化，羟基也会生成甲醚等等。③由于醇钠的碱性比NaOH的强，故所设计的该步反应不会生成醇钠，并不会给后面带来不必要的副产物。④之所以需要将羟基乙酸钠盐进一步干燥，就是为了防止在下一步反应水解。
2、所得到的羟基乙酸钠盐，与适量冰冷的HMPA混合均匀，快速投入事先冷却过（最好在冰箱冷冻保存）的溴甲烷的HMPA溶液，加热数小时或更长时间。之后，冷却到室温（若通过 氮气加压，则需要先抽空），蒸馏即可得到羟基乙甲酯。
注意：①由于溴甲烷的沸点很低，加热会成气体，所以可能需要高压釜或封管等密封体系或低温反应体系来完成反应。②如果压力不够，可以事先通一定量的氮气或添加合适的低沸点的溶剂，以便提高反应速度。③同时由于羟酸盐和卤代物合成羟酸酯一般需要加热才能促进反应，故综合考虑，该步反应可能需要高压釜或封管装置。④该处理问题方面，由于生成无机盐溴化钠，再结合HMPA是高沸点的溶剂，所以可采用蒸馏的方法得到该中间体。⑤这里的HMPA属于非质子强极性溶剂，是比较理想的。
3、将所得到的羟基乙酸甲酯，加入过量的无水乙醇，按常规方法进行酯交换得到目标产物，即羟基乙酸乙酯。
说明：①由于所提供的原料是溴甲烷，所以可采用酯交换方法来实现，当然没有其他方法。②可采用溴乙烷来化潜溴甲烷 ，从化学合成的角度来看，就可省去酯交换一步。但从大规模生产的角度来看，既要考虑收率，又要考虑成本，还有三废处理问题。③由于产物和其他化合物的沸点差距比较小，很可能需要进行分馏提纯。
[1]胡春等， [J]沈阳化工 1997.（3）：1
[2]张竞清等，[J]佛山科学技术学院学报（自科版）2000.18(2):42
[3]杜锡光等，[J]东北师大学报（自科版），2003.35 (3)：6
[4]李绍白等，[J]化学试剂，1988，10（3）：129-130
[5]郑其煌等，[J]化学试剂，1991，13（4）：252-253
[6]李 江群，[J]化学世界，1994，（9）：407
[7]张慧萍等，[J]云南师范大学学报，1998，18（2）：68
[8]姚 胜， [J]化学通报，1990，（2）：23-27
[9]蒋文伟，[J]精细化工，1997，14（1）：46-49
[10]黄玉媛等[B]精细化工配方常用原料手册，广东科技

发表时间：2007-09-29

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